Исследования по фармацевтической разработке назальных препаратов

1   2   3   4

Таблица 2

Исследования по фармацевтической разработке назальных препаратов

Исследования по фармацевтической разработке Аэрозоли назальные дозированные Назальные порошки (с дозирующим устройством) Назальные жидкости
однодозовые капли многодозовые капли однодозовые спреи многодозовые дозированные спреи недозированные спреи
Установление физических характеристик да <1> да да <1> да <1> да <1> да <1> да <1>
Обоснование минимального объема заполнения (массы заполнения) да да да да да да да
Экстрагируемые вещества и вымываемые вещества да нет да да да да да
Однородность доставляемой дозы в период использования контейнера да да нет нет нет да нет
Распределение частиц (капель) по размеру да да нет нет да да да
Оседание в пусковом механизме (мундштуке) да да нет нет да да да
Требования к встряхиванию да <1> нет да <1> да <1> да <1> да <1> да <1>
Требования к первичной и повторной прокачке да нет нет нет да да да
Требования к очистке да да нет да нет да да
Функциональные характеристики при низких температурах да нет нет нет нет нет нет
Функциональные характеристики при температурной цикличности да нет нет нет да да да
Влияние влажности окружающей среды да да нет нет нет нет нет
Устойчивость (робастность) да да да да да да да
Разработка устройства для доставки да да да да да да да
Эффективность консерванта нет нет да <2> да <2> да <2> да <2> да <2>
Определение выхода содержимого упаковки нет нет нет нет нет нет да

——————————–

<1> В отношении суспензий.

<2> При наличии консерванта.

 

  1. Исследования по фармацевтической разработке необходимо проводить в соответствии с разделом IV настоящего Руководства, за исключением испытаний на респирабельную фракцию.
  2. Должна быть представлена полная характеристика назального препарата в отношении распределения частиц (капель) по размеру. Следует подтвердить, что оседание назального препарата ограничивается носовой полостью (например, продемонстрировать, что размер большинства частиц (капель) превышает 10 микрон).

 

V. Производство лекарственного препарата

  1. Для полной характеристики лекарственного препарата информация о составе должна содержать данные о концентрации действующего вещества в готовой форме, его номинальном количестве и целевом доставляемом количестве.
  2. Для каждой дозировки и каждой системы упаковки (укупорки) (различных в том числе по количеству доставляемых доз) необходимо описать процесс производства лекарственного препарата, включая операции по фасовке и упаковке.
  3. Процесс производства лекарственного препарата необходимо валидировать в целях обеспечения однородности состава на протяжении процесса заполнения в ходе рутинного производства и включить в него контроль диапазона номинальных объемов или масс содержимого и надлежащей укупорки (например, размеры краев аэрозольного контейнера, распылительного устройства, а также испытания на утечку аэрозолей, укупоривание блистеров порошковых ингаляторов, измерение крутящего момента винтовых насосов).
  4. Лекарственный препарат должен также подвергаться внутрипроизводственному контролю с целью испытания функциональных характеристик механизма высвобождения (например, масса выпускаемой дозы) для каждой единицы продукта (если применимо).
  5. Если для аэрозолей предусматривается время достижения равновесия перед испытанием на высвобождение, его необходимо включить в спецификацию и обосновать вместе с другими аспектами процесса производства.

 

VI. Вспомогательные вещества

  1. Помимо обычных фармакопейных требований в спецификацию следует включить информацию о дополнительных испытаниях для установления характеристик используемого материала. В отношении порошковых ингаляторов такими испытаниями являются испытания по установлению характеристик вспомогательных веществ, а также подходящие многоточечные испытания по установлению размера частиц вспомогательного вещества (вспомогательных веществ) (например, лактозы) или размера гранул вспомогательных веществ и (или) действующего вещества. Допустимые нормы для этих испытаний необходимо устанавливать в соответствии с результатами анализа серий, использованных для производства лекарственного препарата для исследований in vivo (опорных и (или) сравнительных клинических), при этом для подтверждения регламентируемых норм допускается использование данных испытаний in vitro, полученных с использованием каскадного импактора (импинджера).
  2. Для контроля других физических параметров можно указать в спецификации категории каждого используемого материала. В отношении вспомогательных веществ, обладающих физическими свойствами, которые с трудом поддаются контролю (однако значимы для функциональных характеристик лекарственного препарата), может потребоваться ограничение источника их получения одним валидированным поставщиком. В качестве альтернативы допускается показать пригодность различных поставщиков, опираясь на результаты испытаний in vitro готового препарата, полученного с использованием различных серий лекарственного препарата из каждого источника. При выполнении этих условий включать в спецификацию какие-либо параметры помимо распределения по размеру частиц (если применимо) не требуется.
  3. Кроме того, целесообразно предусмотреть контроль микробиологической чистоты используемых вспомогательных веществ и при необходимости привести обоснование непроведения рутинных испытаний на микробиологическую чистоту.

 

1. Фармакопейные вспомогательные вещества

  1. Хорошо изученные вспомогательные вещества, применяемые в составе лекарственных препаратов, подвергаются испытаниям в соответствии с Фармакопеей Союза или фармакопеями государств-членов. Допускается использовать их без представления данных о безопасности самого вспомогательного вещества при условии, что используемые количества являются стандартными для данного пути введения. Любое вспомогательное вещество в составе лекарственных препаратов, которое не является хорошо изученным, требует подтверждения безопасности нового пути введения, и может быть обсуждено с уполномоченным органом государства-члена.

 

2. Вспомогательные вещества, не включенные в Фармакопею Союза (фармакопеи государств-членов)

  1. Вспомогательные вещества, качество которых не регламентируется фармакопейными статьями, должны быть безопасными при ингаляционном или назальном пути введения. Основываясь на результатах анализа серий лекарственного препарата, использованных в исследованиях безопасности, необходимо подобрать включаемые в спецификацию испытания и допустимые нормы для вспомогательных веществ, особенно в отношении чистоты. В дополнение к спецификации может также потребоваться информация о производителе вспомогательного вещества, которая должна быть предварительно согласована с уполномоченными органами государств-членов.

 

VII. Спецификация (спецификации) на лекарственный препарат

  1. Настоящий раздел содержит информацию о включаемых в спецификацию испытаниях, специфичных для лекарственного препарата. Стандартные испытания лекарственного препарата, результаты которых включаются в спецификацию (например, идентификация (подлинность), испытание на наличие родственных примесей, продуктов деградации, количественное определение действующего вещества, pH), не описаны в настоящем разделе, однако информацию о них также необходимо включать в спецификацию. Для этого следует руководствоваться другими актами, входящими в право Союза, или законодательством государств-членов в сфере обращения лекарственных средств.
  2. На основании фактических диапазонов вариации серий лекарственного препарата, подтвердивших приемлемость своих функциональных характеристик in vivo, а также предполагаемого назначения лекарственного препарата необходимо установить критерии приемлемости (допустимые нормы).
  3. Целесообразно также учесть возможность влияния процесса производства и данные исследования стабильности. Кроме того, возможны различающиеся предельные значения при выпуске лекарственного препарата и на конец срока его хранения (годности), которые необходимо описать и обосновать. При составлении спецификаций, проведении испытаний при выпуске и на конец срока хранения (годности) лекарственного препарата, а также периодических испытаний следует учитывать Требования к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, утвержденные Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. N 69, и требования руководства по составлению нормативного документа по качеству лекарственного препарата, утверждаемого Комиссией.

 

  1. Препараты для ингаляций

 

  1. Перечень испытаний, включаемых в спецификацию на препараты для ингаляций, приведен в таблице 3. При этом не каждый тип препаратов для ингаляций требует проведения всех видов испытаний.

 

Таблица 3

Испытания, включаемые в спецификацию на препараты для ингаляций

Испытания, включаемые в спецификацию на препараты для ингаляций Аэрозоли дозированные Порошки Жидкости для ингаляций Неаэрозольные дозированные препараты для ингаляций
с дозирующим устройством предварительно дозированные однодозовые многодозовые
Описание да да да да да да
Количественное определение да да да да да да
Содержание влаги да <1> да да нет нет да <1>
Средняя доставляемая доза да да да нет нет да
Однородность доставляемых доз да да да нет нет да
Однородность дозированных единиц нет нет да да нет нет
Респирабельная фракция да да да да <2> да <2> да
Скорость утечки (герметичность) да нет нет нет нет нет
Микробиологическая чистота да да да да да да
Стерильность да <3> да <3> да <3> да <3> да <3> да <3>
Вымываемые вещества да нет нет да да да
Содержание консерванта нет нет нет да <4> да <4> да <4>
Количество высвобождений на контейнер (количество доз) да да нет нет нет да

——————————–

<1> Допустимо не включать, если содержание влаги не влияет на характеристики препарата для ингаляций.

<2> Для суспензий, с испытанием на небулайзерах, предусмотренных в информации о препарате для ингаляций, если не указано иное.

<3> Если препарат для ингаляций стерилен.

<4> При наличии консерванта.

 

Описание

  1. Необходимо представить описание как готовой формы, так и всего устройства для доставки (например, включая механизм приведения в действие), если применимо. Следует описать первичную упаковку жидкостей для ингаляций (например, прозрачный контейнер из полиэтилена низкой плотности).

 

Количественное определение

  1. Необходимо определить количество действующего вещества на единицу дозы, массы или объема препарата для ингаляций. Для однодозовых препаратов для ингаляций количество действующего вещества должно быть указано в расчете на 1 дозу. В отношении препаратов для ингаляций применяются допустимые стандартные нормы количественного определения, указанные в Фармакопее Союза или в фармакопеях государств-членов.

 

Содержание влаги

  1. Предел содержания влаги следует устанавливать на основании результатов исследовании стабильности. Если результаты стабильны на протяжении срока хранения препарата для ингаляций или какие-либо изменения в содержании влаги не приводят к изменениям любых других параметров, испытание из спецификации допускается исключить.

 

Средняя доставляемая доза

  1. Необходимо определить количество действующего вещества в одной доставляемой дозе путем расчета среднего значения по результатам испытания на однородность доставляемой дозы с необходимыми корректировками для преобразования количества “на дозу” в количество “на высвобождение”. Допустимые нормы 15% от указанного значения на этикетке.

 

Однородность доставляемых доз

  1. Испытание на однородность доставляемых доз необходимо проводить в соответствии с методом, предусмотренным Фармакопеей Союза или фармакопеями государств-членов, либо согласно валидированной альтернативной методике. Применяемые предельные значения однородности доставляемых доз должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза или фармакопей государств-членов, либо требованиям по величине допусков результатов определения вариабельности однородности доставляемых доз для каждого устройства для доставки (распыления) в отдельности и между устройствами для доставки (распыления).
  2. Для готовых лекарственных форм, представляющих собой растворы, при представлении обоснования допускается использовать однородность массы доставляемых доз взамен однородности содержания доставляемых доз.

 

Однородность дозированных единиц (однородность содержания)

  1. Однородность содержания должна быть определена с помощью образцов, полученных из контейнеров в соответствии с информацией о препарате для ингаляций. Необходимо обосновать допустимые предельные значения, принимая во внимание требования Фармакопеи Союза или фармакопей государств-членов.
  2. При представлении обоснования для готовых лекарственных форм, представляющих собой растворы, допускается проводить испытание на однородность массы доставляемых доз взамен испытания на однородность содержания.

 

Респирабельная фракция

  1. Определение величины респирабельной фракции необходимо проводить, используя валидированный метод на основе каскадного импактора или импинджера или валидированный альтернативный метод. В целом допустимо установить верхний и нижний пределы результатов объединенных каскадов по размеру частиц с диаметром менее чем 5 мкм, однако при наличии достаточного обоснования допустимы другие пределы. Предпочтительно определять массу действующего вещества, а не процент высвобождения дозы (или иной производный параметр). Такие дополнительные критерии, как групповые каскады или предельные значения масс-медианного аэродинамического диаметра и (или) геометрического стандартного отклонения, целесообразно применять если респирабельной фракции недостаточно для полной характеристики распределения частиц по размеру в терапевтической дозе. В случае значимости фракции частиц, превышающих 5 мкм в диаметре, для терапевтического индекса препарата для ингаляций, может потребоваться контроль распределения по размеру частиц, превышающих 5 мкм в диаметре.
  2. Предельные значения необходимо устанавливать для доставляемой и основной дозы в соответствии с величиной респирабельной фракции для серий препаратов для ингаляций, использованных в опорных и (или) сравнительных клинических исследованиях in vivo.

 

Скорость утечки (герметичность)

  1. В спецификацию необходимо включить испытание и предельные значения скорости утечки (герметичности).

 

Микробиологическая чистота

  1. Испытания на микробиологическую чистоту необходимо проводить в соответствии с методом, предусмотренным Фармакопеей Союза или фармакопеями государств-членов.

 

Стерильность

  1. Необходимо провести испытание на стерильность в соответствии с методом, предусмотренным Фармакопеей Союза или фармакопеями государств-членов.

 

Экстрагируемые вещества и вымываемые вещества

  1. В зависимости от результатов исследования по фармацевтической разработке препарата для ингаляций на экстрагируемые вещества и вымываемые вещества, в особенности результатов оценки их безопасности, принимается решение о включении или невключении в спецификацию испытания и квалифицированных норм содержания экстрагируемых веществ и вымываемых веществ.

 

Содержание консерванта

  1. Необходимо провести количественное определение консерванта.

 

Количество высвобождений на контейнер (количество доз)

  1. Необходимо подтвердить, что количество высвобождений на контейнер не меньше количества высвобождений, указанного в информации о препарате для ингаляций.

 

  1. Назальные препараты

 

  1. Перечень испытаний, сведения о которых включаются в спецификацию на назальные препараты, приведен в таблице 4. При этом не каждый тип назальных препаратов требует проведения всех видов испытаний. Испытания необходимо проводить в соответствии с описаниями, приведенными в пунктах 82 – 101 настоящего Руководства, дополнив их испытанием на распределение частиц (капель) по размеру, если применимо.

 

Таблица 4

Испытания, включаемые в спецификацию на назальные препараты

Испытания, включаемые в спецификацию на назальный препарат Аэрозоли назальные дозированные Назальные порошки (с дозирующим устройством) Назальные жидкости
однодозовые капли многодозовые капли однодозовые спреи многодозовые дозированные спреи многодозовые недозированные спреи
Описание да да да да да да да
Количественное определение да да да да да да да
Содержание влаги да да нет нет нет нет нет
Средняя доставляемая доза да да нет да нет да нет
Однородность доставляемых доз да да нет да нет да нет
Однородность дозированных единиц нет нет да нет да нет нет
Скорость утечки (герметичность) да нет нет нет нет нет нет
Микробиологическая чистота да да да да да да да
Стерильность да <1> да <1> да <1> да <1> да <1> да <1> да <1>
Содержание консерванта нет нет да <2> да <2> да <2> да <2> да <2>
Количество высвобождений (количество доз) да да нет нет нет да нет
Распределение частиц (капель) по размеру да да нет нет да да да
Процент выхода содержимого упаковки нет нет нет нет нет нет да
Объем содержимого упаковки нет нет да да нет нет нет

——————————–

<1> Если препарат стерилен.

<2> При наличии консерванта.

 

Распределение частиц (капель) по размеру

  1. Испытание необходимо проводить, используя валидированный метод (например, каскадный импактор или для растворов – лазерную дифракцию). Ограничения необходимы для допустимого диапазона медианного диаметра частиц (капель) и для частиц (капель) размером до 10 мкм. Допустимые нормы для медианного диаметра и частиц (капель) размером до 10 мкм должны быть установлены в соответствии с результатами анализа серий назальных препаратов, использованных в опорных и (или) сравнительных клинических исследованиях in vivo.

 

VIII. Система упаковки (укупорки) лекарственного препарата

  1. В дополнение к стандартным испытаниям системы упаковки (укупорки), включаемым в спецификацию, спецификации должны включать в себя дополнительные испытания с целью подтверждения воспроизводимости доставки действующего вещества с помощью устройства для доставки (распыления) (если применимо). Например, для аэрозолей для ингаляций дозированных или аэрозолей назальных дозированных спецификации должны включать в себя такие испытания, как масса отдельной доставляемой дозы для аэрозолей, а также информацию о длине и диаметре отверстия пускового механизма.
  2. Необходимо представить состав всех компонентов системы упаковки (укупорки), которые должны соответствовать определенным стандартам (в том числе Фармакопее Союза или фармакопеям государств-членов) для своего целевого назначения.
  3. В отношении покрытых оболочкой емкостей и (или) клапанов необходимо описать полный состав оболочки и процедуру (включая контроль процесса) покрытия оболочкой.
  4. В отношении нефармакопейных компонентов в дополнение к использованному полимеру необходимо также описать все остальные добавленные вещества.

 

IX. Устройства для доставки (распыления), включая спейсеры и удерживающие камеры

  1. Для всех устройств для доставки (распыления) необходимо представить данные, подтверждающие сведения, включенные в общую характеристику лекарственного препарата для ингаляций и назальных лекарственных препаратов и листок-вкладыш для пациента в отношении срока хранения устройства (до его применения и в процессе его применения), условий хранения (если это имеет значение) и количества допустимых заправок (если применимо).
  2. Если для введения лекарственного препарата определенной группе пациентов (например, для введения высокодозовых стероидов детям) требуется спейсер или удерживающая камера, их использование необходимо валидировать.
  3. Значимые сведения о сиейсере или удерживающей камере необходимо привести в общей характеристике лекарственного препарата.
  4. Пригодность спейсера должна быть подтверждена испытаниями in vitro и клиническими исследованиями. Также все эффекты от применения устройств (например, сокращение количества крупных частиц) необходимо подтвердить данными испытаний in vitro.

 

X. Стабильность лекарственного препарата

  1. Испытания стабильности лекарственного препарата необходимо проводить в соответствии с Требованиями к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций. При необходимости также контролируют потерю в массе.
  2. В случае влияния положения лекарственного препарата при хранении на его функциональные характеристики (например, аэрозоля для ингаляций дозированного), в целях определения влияния положения контейнеры необходимо хранить в различных положениях в ходе исследования. По каждому положению данные представляются отдельно.
  3. Если лекарственный препарат включает вторичную упаковку в целях защиты его от света и (или) влажности (например, порошковые ингаляторы, обернутые фольгой), срок, в течение которого лекарственный препарат допускается применять после снятия защитной упаковки, необходимо подтвердить результатами изучения его стабильности. Исследования должны включать извлечение лекарственного препарата из защитной упаковки ближе к концу срока хранения и его испытание после экспозиции в соответствии со спецификацией. Например, если применение лекарственного препарата необходимо осуществить в течение трех месяцев после извлечения из защитной упаковки (в соответствии с информацией о лекарственном препарате), его необходимо извлечь из защитной упаковки за три месяца до конца срока хранения и испытать в конце срока хранения.

115. Потребителю должна быть предоставлена информация о применении лекарственного препарата после извлечения из защитной упаковки.

1   2   3   4

No votes yet.
Please wait...

Просмотров: 5

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован.

*

code