Исследования по фармацевтической разработке лекарственных препаратов для ингаляций

1   2   3   4

  1. Лекарственные препараты для ингаляций

 

  1. Для установления характеристик лекарственных препаратов для ингаляций (далее – препараты для ингаляций), как правило, проводятся исследования, указанные в таблице 1.

 

Таблица 1

Исследования по фармацевтической разработке лекарственных препаратов для ингаляций

Исследования по фармацевтической разработке Аэрозоли для ингаляций дозированные Порошки для ингаляций Жидкости для ингаляций Неаэрозольные дозированные препараты для ингаляций
с дозирующим устройством предварительно дозированные однодозовые многодозовые
Установление физических характеристик да <1> да да да <1> да <1> да <1>
Обоснование минимального объема заполнения да да да да да да
Экстрагируемые вещества и вымываемые вещества да нет нет да да да
Однородность доставляемой дозы и респирабельная фракция на период использования контейнера да да да нет нет да
Однородность доставляемой дозы и респирабельная фракция в диапазоне скоростей потоков нет да да нет нет нет
Респирабельная фракция при использовании спейсера да нет нет нет нет нет
Респирабельная фракция в одной дозе да да да нет нет да
Распределение частиц (капель) по размеру да да да да да да
Оседание в пусковом механизме (мундштуке) и других составных частях да да да нет нет да
Скорость доставки действующего вещества и общее доставляемое количество нет нет нет да да нет
Требования к первичной и повторной прокачке да нет нет нет нет да
Требования к очистке да да да нет нет да
Функциональные характеристики при низких температурах да нет нет нет нет нет
Функциональные характеристики в связи с температурной цикличностью да нет нет нет нет да
Влияние окружающей влажности да да да нет нет нет
Устойчивость (робастность) да да да нет нет да
Разработка устройства для доставки (распыления) да да да да да да
Эффективность консерванта нет нет нет да <2> да <2> да <2>
Совместимость нет нет нет да да нет
Требования к встряхиванию да <1> нет нет да <1> да <1> да <1>

——————————–

<1> Для суспензий.

<2> При наличии в составе консерванта.

 

  1. Как указано в таблице 1 настоящего Руководства, разные виды препаратов для ингаляций требуют проведения разных исследований. При этом любое исследование в рамках фармацевтической разработки применимо к любому препарату для ингаляций в зависимости от информации о препарате для ингаляций (например, испытания на встряхивание для определенных порошковых ингаляторов). В зависимости от эксплуатационных характеристик устройства для доставки (распыления) могут потребоваться дополнительные испытания, значимые для функциональных характеристик препарата для ингаляций.
  2. Исследования по фармацевтической разработке воспроизведенных лекарственных препаратов проводятся в соответствии с требованиями согласно приложению N 1.
  3. Информация для потребителей и медицинских работников указывается в соответствии с требованиями согласно приложению N 2.
  4. Требования к модулям регистрационного досье препаратов для ингаляций приведены с указанием номеров пунктов общего технического документа (далее – ОТД) в соответствии с требованиями, предусмотренными приложением N 4 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78.

 

Установление физических характеристик (ОТД 3.2.P.2.1.1 и 3.2.P.2.1.2)

  1. Такие физические характеристики, как растворимость, размер, форма, плотность, шероховатость, заряд и кристаллическая форма действующего вещества и (или) вспомогательных веществ, могут влиять на однородность готового препарата для ингаляций и получение готового препарата для ингаляций с постоянными функциональными свойствами. Испытания по разработке должны предусматривать установление физических характеристик активной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, значимых по их влиянию на функциональность препарата для ингаляций.
  2. Необходимо оценить влияние предварительной обработки (например, микронизации) на физические характеристики (если применимо).

 

Обоснование минимального объема (массы) заполнения (ОТД 3.2.P.2.2.2)

  1. Для аэрозолей для ингаляций дозированных и порошков для ингаляций дозированных с дозирующим устройством необходимо подтвердить, что минимальный заполняемый объем отдельного контейнера, установленный в процессе производства препарата для ингаляций, достаточен для получения количества активаций дозирующего устройства (распылений, количества доз), указанного в информации о препарате для ингаляций. Количество доз, указанное в информации о препарате для ингаляций, должно соответствовать спецификации на препарат для ингаляций, при этом в отношении всех доз следует выполнять требования по таким показателям, как однородность доставляемых доз и респирабельная фракция. Высвобождения, необходимые для прокачки, не принимаются в расчет при определении общего количества активаций дозирующего устройства (распылений, количества доз).
  2. Для предварительно дозированных порошков для ингаляций допустимые нормы по массе содержимого каждой дозированной единицы следует обосновывать относительно таких показателей, как однородность доставляемых доз и респирабельная фракция.
  3. Для предварительно дозированных порошков для ингаляций допустимые нормы по массе содержимого каждой дозированной единицы должны быть оправданы относительно таких показателей, как однородность доставляемых доз и респирабельная фракция. Для жидкостей для ингаляций допустимые пределы по объему содержимого устанавливают, руководствуясь принципами, изложенными в настоящем Руководстве.

 

Экстрагируемые вещества и вымываемые вещества (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Для не включенных в Фармакопею Союза или в фармакопеи государств-членов пластиковых и резиновых компонентов системы упаковки (укупорки), которые вступают в контакт с лекарственной формой при хранении (например, клапаны), необходимо провести испытание с целью установления профилей экстрагируемых веществ и вымываемых веществ. Необходимо представить описание и обоснование дизайна испытаний (например, использованные растворители, температура, срок хранения (годности)) и их результаты. Следует определить, являются ли какие-либо экстрагируемые вещества также вымываемыми (выделяемыми контейнером) веществами, попадающими в лекарственную форму в конце срока хранения препарата для ингаляций или по достижении точки равновесия, если она наступает быстрее. Профиль экстрагируемых веществ и вымываемых веществ необходимо также определить в отношении пластиковых и резиновых компонентов системы упаковки (укупорки), включенных в Фармакопею Союза и фармакопеи государств-членов.
  2. Для соединений, которые являются потенциально вымываемыми веществами, необходимо провести идентификацию или представить экспериментальные данные о невозможности проведения идентификации, провести оценку безопасности в соответствии с должным образом установленными порогами безопасности и включить ссылки на данные, содержащиеся в модуле 4 регистрационного досье лекарственного препарата (приложение N 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения).
  3. В зависимости от содержания и типа обнаруженных соединений необходимо рассмотреть возможность включения испытания на вымываемые вещества и допустимых норм (критериев приемлемости) для этого испытания в спецификацию на препарат для ингаляций и установить (если применимо) корреляцию между профилями экстрагируемых веществ и вымываемых веществ. При наличии корреляции между содержанием экстрагируемых веществ и вымываемых веществ в компонентах и в сырье их контроль осуществляется введением в спецификацию испытаний на экстрагируемые вещества и вымываемые вещества в компонентах или в сырье, а также допустимых норм (критериев приемлемости) на эти испытания. В случае подтверждения безопасности в отношении вида и содержания обнаруженных вымываемых веществ рутинный контроль вымываемых веществ не требуется.

 

Респирабельная фракция в период использования контейнера и однородность доставляемой дозы (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Необходимо провести испытание с целью подтверждения постоянства минимальной доставляемой дозы (например, одно или более высвобождений) и респирабельной фракции в период использования контейнера, начиная с первой дозы (первая доза лекарственного препарата после прокачки, если препарат для ингаляций требует прокачки в соответствии с информацией о препарате для ингаляций) и до последней дозы, указанной в информации о препарате для ингаляций. Контейнеры следует испытывать и использовать в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата (листком-вкладышем) с учетом рекомендаций по хранению, требований к очистке и минимальному интервалу дозирования. Как правило, необходимо испытать в совокупности не менее 10 доз в начале, в середине и в конце использования контейнера.
  2. Извлеченные дозы должны соответствовать допустимым нормам спецификации на препарат для ингаляций по однородности доставляемой дозы и респирабельной фракции. Результаты, не соответствующие требованиям Фармакопеи Союза, должны быть обоснованы.
  3. Дозы между последней дозой, указанной в информации о препарате для ингаляций, и последней дозой опустошения контейнера необходимо испытать на однородность доставляемой дозы, необходимо определить величину респирабельной фракции и (если применимо) представить информацию о профиле опустошения (убывания). Необходимо изучить не менее 3 контейнеров из 2 различных серий. Такое испытание допускается не проводить, если контейнер содержит блокирующий механизм, предотвращающий выпуск дозы сверх количества доз, указанного в информации о препарате для ингаляций.

 

Респирабельная фракция и однородность доставляемой дозы в диапазоне скоростей потоков, аналогичных скоростям, создаваемым пациентом (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Необходимо провести испытание с целью подтверждения постоянства минимальной доставляемой дозы и респирабельной фракции в диапазоне скоростей потоков (через устройство для доставки), достигаемых предполагаемой популяцией пациентов, при постоянном объеме. Необходимо исследовать минимальную (например, 10-й процентиль), медианную и максимальную (например, 90-й процентиль) достигаемую скорость. Диапазон скоростей потоков следует обосновать по отношению к результатам клинических исследований и опубликованным данным об одном и том же устройстве для доставки.
  2. В зависимости от результатов такого испытания (например, если минимальная скорость потока не выдает приемлемую дозу) следует рассмотреть вопрос о представлении медицинским работникам информации о влиянии скорости потока на функциональные характеристики препарата для ингаляций.

 

Респирабельная фракция при использовании спейсера или удерживающей камеры (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Для препаратов для ингаляций, которые могут быть введены с помощью спейсера или удерживающей камеры, необходимо провести исследование с целью определения влияния их использования на величину респирабельной фракции. Если инструкция по применению спейсера или удерживающей камеры предусматривает режим очистки в процессе эксплуатации (например, еженедельная очистка), необходимо провести испытание по определению величины респирабельной фракции до и после очистки спейсера или удерживающей камеры. Процедуру определения величины респирабельной фракции, используемую при рутинных испытаниях, допускается модифицировать для имитации использования спейсера или удерживающей камеры пациентом (например, 2-секундная задержка, обычное дыхание). Каждое различие в величине респирабельной фракции необходимо оценить с точки зрения его клинической значимости, используя все клинические данные, полученные в отношении спейсера и удерживающей камеры.

 

Респирабельная фракция в одной дозе (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Необходимо на рутинной основе определить величину респирабельной фракции, используя минимальную рекомендуемую дозу (при наличии технической возможности). Если в испытании на респирабельную фракцию, включенном в спецификацию на препарат для ингаляций, используется объем пробы, превышающий минимальную рекомендуемую дозу, необходимо провести исследование, подтверждающее, что рутинно используемый объем пробы дает результаты, эквивалентные получаемым с использованием минимальной рекомендуемой дозы. Необходимо представить обоснование непроведения этого испытания (например, в отношении низкодозовых препаратов для ингаляций) и при получении неэквивалентных результатов.
  2. Необходимо определить величину респирабельной фракции одной дозы, используя метод определения, указанный в спецификации на препарат для ингаляций, модифицированный соответствующим образом только для учета уменьшенного объема пробы. Перед анализом допустимо провести объединение каскадов. Необходимо обосновать выбор объединяемых каскадов. Если вследствие чувствительности аналитического метода такое исследование невыполнимо, необходимо представить обоснование его непроведения.
  3. Полученные результаты необходимо сравнить с результатами определения респирабельной фракции, полученными в соответствии с немодифицированным методом для тех же серий. Все различия следует оценить с точки зрения их значимости.

 

Распределение частиц (капель) по размеру (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Для оценки полного профиля препарата, использованного в исследованиях in vivo (опорных и (или) сравнительных клинических исследованиях), необходимо представить информацию о распределении частиц по размеру на отдельных каскадах для серий, использованных в этих исследованиях, а также для серий, отражающих коммерческий процесс.
  2. Используя каскадный импактор или импинджер, необходимо на каждом каскаде определить массу действующего вещества и кумулятивную массу частиц, которые меньше, чем этот каскад. При этом определение доли доставляемой дозы или иного производного параметра не рекомендуется, поскольку они могут маскировать вариацию доставляемой дозы. Как правило, следует представлять диаграмму зависимости накопительной доли частиц (капель), которые меньше диаметра отсечения от величины каждого из заявляемых диаметров отсечения частиц. На основании этого можно определить масс-медианный аэродинамический диаметр и геометрическое стандартное отклонение (если применимо) (в случае одномодального логнормального распределения). Необходимо также учитывать поправку на материальный баланс.
  3. Если предложено несколько разных дозировок, необходимо предусмотреть пропорциональность респирабельной фракции и других диапазонов показателей, связанных с размером частиц (например, массы, оседающей в сопле импактора).
  4. Распределение по размеру капель растворов для ингаляций допускается испытывать с помощью других методов (например, лазерной дифракции).

 

Оседание в пусковом механизме (мундштуке) и других частях ингалятора (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Необходимо определить количество действующего вещества, оседающего в пусковом механизме и мундштуке, а также (при необходимости) на других частях ингалятора и (если применимо) подтвердить его соответствие корректирующему фактору, использованному для обоснования количества действующего вещества вне клапана (вне устройства для доставки), указанного в информации о препарате для ингаляций.

 

Общее доставляемое количество действующего вещества и скорость доставки действующего вещества (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Для оценки полного профиля доставки препарата для ингаляций, использованного в исследованиях in vivo (опорных и (или) сравнительных клинических исследованиях), необходимо представить результаты определения общего доставляемого количества действующего вещества (то есть общей дозы, доставляемой пациенту) и скорости доставки действующего вещества для серий, использованных в этих исследованиях. Необходимо использовать валидированный метод (например, имитатор дыхания). Аэрозоль необходимо получить, используя ту же небулайзерную систему (небулайзерные системы) с соблюдением условий, предусмотренных в исследованиях in vivo.

 

Требования к встряхиванию (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. В отношении препаратов для ингаляций, требующих встряхивание перед применением (в соответствии с информацией о препарате для ингаляций), необходимо подтвердить правильность инструкций по встряхиванию, предназначенных для потребителя. Необходимо изучить возможность образования пены и высвобождения неточной дозы вследствие излишнего встряхивания посредством определения однородности доставляемой дозы.

 

Требования к первичной и повторной прокачке (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. При изучении первичной прокачки необходимо провести исследование с целью обоснования указанного в информации о препарате для ингаляций количества высвобождений, которые необходимо произвести впустую (высвобождение для прокачки) перед первым использованием препарата для ингаляций потребителем. Для определения влияния положения до начала исследования контейнеры препарата для ингаляций необходимо хранить в различных положениях. Перед проведением исследования необходимо указать и обосновать продолжительность хранения контейнеров препарата для ингаляций.
  2. При изучении повторной прокачки следует определить необходимое количество высвобождений для прокачки, чтобы последующие дозы укладывались по показателю однородности доставляемых доз в предельные значения, указанные в спецификации на препарат для ингаляций.
  3. Необходимо представить инструкции по прокачке медицинскому работнику и потребителю.

 

Повторная прокачка контейнера (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Необходимо провести испытание на обоснованность продолжительности хранения препарата для ингаляций в отсутствие применения (после первичной прокачки) до повторной прокачки в соответствии с рекомендациями, приведенными в информации о препарате для ингаляций, а также на требуемое количество повторных высвобождений для прокачки. Для определения влияния положения до начала исследования контейнеры необходимо хранить в различных положениях. Необходимо также предусмотреть испытание препаратов для ингаляций на различных стадиях жизни контейнера. Необходимо использовать множественные точки. Следует определить необходимое количество повторных высвобождений для прокачки, чтобы последующие дозы укладывались по однородности доставляемых доз в предельные значения, указанные в спецификации на препарат для ингаляций. Необходимо представить инструкции по повторной прокачке, включая рекомендации по положению при хранении медицинскому работнику и потребителю.

 

Требования к очистке (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Для обоснования рекомендуемых инструкций по очистке, представляемых медицинскому работнику и потребителю (включая метод и частоту), необходимо представить данные об однородности доставляемой дозы и респирабельной фракции или распределении по размеру капель. Исследование необходимо провести в условиях применения пациентами в соответствии с инструкциями по прокачке, интервалами дозирования и типичным режимом дозирования.

 

Функциональные характеристики при низких температурах (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Необходимо провести испытания с целью определения влияния хранения при низкой температуре на функциональные характеристики препарата для ингаляций. Контейнеры необходимо хранить в различных положениях не менее 3 часов при температуре ниже температуры замерзания (0 °C), а затем немедленно подвергнуть их испытанию.
  2. Следует определить необходимое количество высвобождений, чтобы последующие дозы укладывались в предельные значения, указанные в спецификации на лекарственный препарат по однородности доставляемых доз и респирабельной фракции. Если препарат для ингаляций не выдерживает испытание (например, количество необходимых повторных высвобождений для прокачки превышает количество, указанное в информации о препарате для ингаляций), следует провести дополнительное испытание с целью определения метода и продолжительности, необходимых для достаточного согревания контейнеров, для достижения удовлетворительных функциональных характеристик препарата для ингаляций.
  3. Необходимо представить медицинскому работнику и потребителю информацию по применению препарата для ингаляций при низких температурах. Если такое испытание не проведено, необходимо представить сведения о способе и продолжительности согревания контейнера. Альтернативные подходы к препаратам для ингаляций, не переносящим низкие температуры, требуют полного обоснования.

 

Функциональные характеристики при температурной цикличности (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Необходимо провести испытания с целью определения влияния температурной цикличности на функциональные характеристики препарата для ингаляций. Контейнеры необходимо хранить в различных положениях, чередуя рекомендуемые условия хранения и хранение при температуре ниже температуры замерзания (0 °C).
  2. В отношении суспензий необходимо предусмотреть исследование с чередованием рекомендуемых условий хранения и хранение при высокой температуре (например, 40 °C), которое допускается проводить вместе с исследованием по смене низких температур. Продолжительность хранения должна составлять не менее 24 часов при каждом условии хранения. Контейнеры необходимо хранить при каждом условии не менее 5 раз.
  3. Контейнеры необходимо осмотреть на предмет видимых дефектов и провести испытания таких показателей, как скорость утечки, потеря в массе, однородность доставляемых доз, респирабельная фракция, родственные вещества и содержание влаги. Все отклонения от исходных результатов необходимо оценить с точки зрения их значимости.

 

Влияние влажности окружающей среды (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. В процессе разработки препарата для ингаляций необходимо определить влияние влажности окружающей среды на функциональные характеристики препарата для ингаляций. В отношении предварительно дозированных препаратов, заключенных в капсулы, необходимо отдельно изучить хрупкость капсул в различных условиях влажности окружающей среды.

 

Устойчивость (робастность) (ОТД 3.2.P.2.4)

  1. Необходимо изучить эксплуатационные характеристики препарата для ингаляций в условиях, имитирующих их применение пациентами. К ним относится активация устройства для доставки с частотой, обозначенной в информации о препарате для ингаляций.
  2. При определении устойчивости необходимо предусмотреть изучение влияния переноса устройства для доставки в процессе применения на другой контейнер и изучение влияния имитации падения устройства для доставки, а также определить надежность запирающего механизма (при наличии).
  3. Необходимо подтвердить вибрационную стабильность порошковых смесей при транспортировке и применении. Значительные колебания доставляемой дозы и (или) респирабельной фракции необходимо всесторонне проанализировать с позиции безопасности и эффективности препарата для ингаляций.

 

Разработка устройства для доставки (ОТД 3.2.P.2.4 и 3.2.R)

  1. Необходимо описать разработку устройства для доставки. В процессе разработки следует проанализировать все изменения дизайна (например, изменение материалов компонентов) и (или) процесса производства устройства для доставки (например, укрупнение однокамерного устройства до многокамерного) с позиций влияния на функциональные характеристики препарата для ингаляций (например, доставляемую дозу, респирабельную фракцию). Если в клинических исследованиях использовались устройства-прототипы, необходимо представить соответствующие данные, подтверждающие эквивалентность прототипа (прототипов) препарату для ингаляций, выпускаемому в обращение на территориях государств-членов.
  2. Для порошковых ингаляторов с дозирующим устройством необходимо подтвердить наличие мер безопасности, предотвращающих случайное многократное дозирование и последующее вдыхание пациентом.
  3. В отношении управляемых дыханием (активируемых вдохом) устройств для доставки (распыления) необходимо представить данные, подтверждающие, что все целевые группы пациентов способны инициировать работу устройства для доставки. Это можно оценить в рамках клинической программы в ходе исследований использования устройства для доставки пациентами. В рамках программы разработки устройства для доставки необходимо подробно описать активацию пускового механизма.
  4. Каждый порошковый ингалятор с дозирующим устройством должен иметь счетчик или иной индикатор заполнения, чтобы дать пациенту указания о том, когда было достигнуто количество высвобождений, обозначенное в информации о препарате для ингаляций. Рекомендуется также включение счетчиков доз в другие многодозовые препараты для ингаляций.

 

Эффективность консерванта (ОТД 3.2.P.2.5)

  1. В отношении препаратов для ингаляций, содержащих консервант, необходимо провести испытание, подтверждающее эффективность консерванта.

 

Совместимость (ОТД 3.2.P.2.6)

  1. Если препарат для ингаляций подлежит разведению перед введением, необходимо подтвердить его совместимость со всеми растворителями в диапазоне предлагаемых разведений, указанных в информации о препарате для ингаляций. Такие исследования следует проводить в том числе с состаренными образцами, они должны охватывать срок хранения (годности) разведенного препарата, указанный в информации о препарате для ингаляций. Если согласно информации о препарате для ингаляций допускается его одновременное применение с другими лекарственными препаратами, необходимо подтвердить его совместимость с такими лекарственными препаратами, включая лекарственные препараты для лечения основного заболевания и иные одновременно принимаемые лекарственные препараты.
  2. Необходимо провести испытания на такие показатели, как pH, распределение по размеру капель, скорость выхода препарата из устройства для доставки (распыления) и общий выход препарата для ингаляций из устройства для доставки (распыления), оценить возможность образования осадка. При этом отличия от оригинального препарата для ингаляций необходимо оценить с точки зрения их значимости.

1   2   3   4

No votes yet.
Please wait...

Просмотров: 8

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован.

*

code