РУКОВОДСТВО ПО КАЧЕСТВУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ И НАЗАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

КОЛЛЕГИЯ ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

РЕКОМЕНДАЦИЯ

от 7 сентября 2018 г. N 17

О РУКОВОДСТВЕ ПО КАЧЕСТВУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ И НАЗАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Коллегия Евразийской экономической комиссии в соответствии со статьей 30 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года и пунктом 3 статьи 3 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и в целях выработки единых подходов государств – членов Евразийского экономического союза к требованиям, предъявляемым к качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов,

рекомендует государствам – членам Евразийского экономического союза по истечении 6 месяцев с даты опубликования настоящей Рекомендации на официальном сайте Евразийского экономического союза при проведении научных исследований по разработке лекарственных форм, формировании регистрационных досье лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов, проведении экспертизы соответствующих документов, а также при регистрации и внесении изменений в регистрационные досье указанных препаратов применять Руководство по качеству лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов согласно приложению.

Председатель Коллегии Евразийской экономической комиссии
Т.САРКИСЯН

 

Приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 7 сентября 2018 г. N 17

РУКОВОДСТВО ПО КАЧЕСТВУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ И НАЗАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

 

I. Общие положения

  1. Настоящее Руководство определяет общие подходы к качеству и безопасности лекарственных препаратов для ингаляций и назальных лекарственных препаратов (далее – лекарственные препараты), которые следует включать в регистрационные досье лекарственных препаратов.
  2. Настоящее Руководство разработано в целях применения юридическими лицами, которые подают заявления о регистрации лекарственных препаратов на территориях государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – государства-члены, Союз):

а) при проведении научных исследований по разработке лекарственных форм;

б) при проведении экспертизы соответствующих документов;

в) при формировании регистрационных досье лекарственных препаратов.

  1. Настоящее Руководство распространяется на лекарственные препараты для медицинского применения, предназначенные для доставки действующих веществ к легким или к слизистой оболочке носа с целью обеспечения местного или системного действия. Изложенные в настоящем Руководстве принципы необходимо учитывать также для лекарственных препаратов, используемых в клинических исследованиях. Проведение всех испытаний на всех сериях лекарственного препарата, используемого в клинических исследованиях, не требуется. Вместе с тем в целях квалификации лекарственного препарата, выпускаемого в обращение на территориях государств-членов, необходима подробная характеристика серий активных фармацевтических субстанций (действующих веществ) и лекарственного препарата, используемого в клинических исследованиях.
  2. В настоящем Руководстве рассматриваются вопросы, касающиеся специфичных аспектов качества лекарственных препаратов, а также необходимости изучения их безопасности (например, в отношении вспомогательных веществ и вымываемых веществ). Вопросы, касающиеся общих аспектов качества лекарственных препаратов (например, примеси, валидация процесса производства, испытание на стабильность, спецификации), а также безопасности и эффективности лекарственных препаратов, в настоящем Руководстве не рассматриваются.

Настоящее Руководство не содержит рекомендации относительно дизайна исследований по фармацевтической разработке (например, испытаний по прокачке) и аналитических методик, используемых преимущественно в отношении лекарственных препаратов (например, анализ с помощью каскадного импактора). Соответствующая информация содержится в Фармакопее Союза, фармакопеях государств-членов, основных фармакопеях, предусмотренных разделом VI Концепции гармонизации фармакопей государств – членов Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 22 сентября 2015 г. N 119, и международных стандартах.

  1. При реализации настоящего Руководства следует учитывать критерии, приведенные в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – в фармакопеях государств-членов.
  2. Поскольку для лекарственных препаратов характерно разнообразие лекарственных форм и устройств для доставки (распыления), допускается внесение обоснованных изменений в методологию проведения испытаний.
  3. Целью настоящего Руководства являются рассмотрение вопросов, касающихся качества лекарственных препаратов (в том числе воспроизведенных) при их регистрации. При принятии решения о внесении изменений в регистрационные досье зарегистрированных лекарственных препаратов необходимо учитывать указания, предусмотренные настоящим Руководством.
  4. Настоящее Руководство применяется в отношении лекарственных препаратов, содержащих активные фармацевтические субстанции синтетического и полусинтетического происхождения. При этом общие принципы, предусмотренные настоящим Руководством, необходимо также учитывать в отношении других лекарственных препаратов.
  5. В настоящем Руководстве рассматриваются следующие лекарственные препараты для доставки действующих веществ в легкие:

аэрозоли для ингаляций дозированные;

порошки для ингаляций дозированные;

жидкости для ингаляций и неаэрозольные дозированные лекарственные препараты для ингаляций;

аэрозоли назальные дозированные;

спреи назальные дозированные;

спреи;

назальные порошки и назальные капли.

Жидкие ингаляционные анестетики, а также назальные мази, кремы и гели не входят в область применения настоящего Руководства.

 

II. Определения

  1. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

“активация” (activation) – подготовка к высвобождению устройства для доставки (распыления);

“аэрозоль” (pressurised) – лекарственная форма, представляющая собой раствор, эмульсию или суспензию действующих веществ, находящихся под давлением пропеллента в герметичной упаковке (аэрозольный баллон), снабженной устройством для доставки (распыления), которое обеспечивает высвобождение действующего вещества в виде дисперсии твердых или жидких частиц в газе, размер которых соответствует пути введения;

“аэрозоль для ингаляций дозированный”, “аэрозольный дозирующий ингалятор” (pressurised metered dose inhaler) – аэрозоль, предназначенный для ингаляционного применения и доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение;

“аэрозоль назальный дозированный” (pressurised metered dose nasal spray) – аэрозоль, предназначенный для назального применения, доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение;

“вымываемые вещества” (leachables) – соединения, которые могут выделяться из системы упаковки (укупорки) и попадать в лекарственную форму при обычных условиях хранения и применения;

“высвобождение” (actuation) – приведение в действие устройства для доставки (распыления);

“геометрическое стандартное отклонение” (geometric standard deviation (GSD)) – значение, получаемое путем анализа графика зависимости величины накопленной доли массы, меньшей заявленного диаметра отсечения, от величины диаметра отсечения и рассчитанное по формуле: ;

“доза” (dose) – указанное в информации о лекарственном препарате количество действующего вещества, которое должно быть принято за 1 прием независимо от числа высвобождений;

“доставляемая доза” (delivered dose) – количество действующего вещества, которое фактически получает пациент (без учета количества действующего вещества, осевшего на составных частях ингалятора);

“жидкость для ингаляций” (product for nebulization) – препарат для ингаляций в жидкой лекарственной форме, предназначенный для использования с помощью небулайзера;

“интервал дозирования” (dosing interval) – рекомендуемый промежуток времени между введением лекарственного препарата, указанный в информации о лекарственном препарате;

“масс-медианный аэродинамический диаметр” (mass median aerodynamic diameter (MMAD)) – диаметр условной сферы единичной плотности, имеющей ту же конечную скорость оседания, что и рассматриваемая частица, и определяемый по графику зависимости величины накопленной доли массы, меньшей заявленного диаметра отсечения, от величины диаметра отсечения при условии, что заявленный диаметр отсечения составляет 50,00 процента;

“минимальная доставляемая доза” (minimum delivered dose) – наименьшая рекомендуемая доза, указанная в информации о лекарственном препарате, выраженная в величине доставляемой в организм дозы;

“назальный препарат” (nasal product) – лекарственный препарат (включая устройство для доставки (распыления), если применимо), целевым местом поступления которого является область носа и (или) глотки, при этом оказываемое фармакологическое действие может быть как местным, так и системным;

“неаэрозольный дозированный препарат для ингаляций”, “неаэрозольный дозирующий ингалятор” (non-pressurised metered dose inhaler) – препарат для ингаляций, представляющий собой водный раствор, суспензию или эмульсию, доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение с помощью портативного устройства для доставки (распыления);

“небулайзер” (nebulizer) – ингалятор, обеспечивающий преобразование жидкого действующего вещества для распыления в дисперсию в газовой среде при помощи, как правило, электрической энергии. Небулайзер должен обеспечивать образование дисперсных частиц подходящего размера для доставки лекарственного препарата в легкие;

“отмеренная доза” (metered dose) – количество действующего вещества, содержащееся в дозирующей камере устройства для доставки (распыления);

“порошок для ингаляций дозированный”, “порошок для ингаляций, предварительно дозированный”, “порошковый ингалятор, предварительно дозированный” (dry powder inhaler, pre-metered) – лекарственный препарат, снабженный дозирующим устройством и содержащий заранее отмеренное количество действующего вещества в виде порошка, как правило, заключенного в капсулы или блистерную упаковку;

“порошок для ингаляций дозированный с дозирующим устройством”, “порошковый ингалятор с дозирующим устройством” (dry powder inhaler, device-metered) – лекарственный препарат, содержащий резервуар с порошком, дозируемым на отдельные высвобождения с помощью устройства для доставки (распыления);

“препарат для ингаляций” (inhalation product) – лекарственный препарат в твердой или жидкой лекарственной форме, предназначенный для введения в легкие действующих веществ в виде паров или дисперсий твердых или жидких частиц в газовой среде с целью получения местного или системного эффекта;

“прокачка” (pumping) – процесс заполнения лекарственным препаратом устройства для доставки (распыления), входящего в систему упаковки (укупорки), путем последовательных высвобождений;

“респирабельная фракция”, “масса мелкодисперсных частиц” (fine particle mass) – количество действующего вещества, предположительно проникающее в легкие во время ингаляции (частицы с диаметром приблизительно от 1 до 5 мкм);

“система упаковки (укупорки)” (container closure system) – совокупность упаковочных и укупорочных компонентов, которые заключают в себя лекарственную форму и защищают ее, а также могут использоваться в качестве устройства для доставки (распыления);

“спейсер” – вспомогательное устройство для ингаляций, представляющее собой промежуточный резервуар для высвобожденного препарата для ингаляций;

“спрей” (spray) – более грубодисперсная система по сравнению с аэрозолем, которая не содержит пропеллента и высвобождение содержимого которой происходит за счет давления воздуха, создаваемого с помощью механического распылителя насосного типа или при сжатии полимерной упаковки;

“спрей назальный дозированный” (non-pressurised metered dose nasal spray) – спрей для назального применения, представляющий собой водный раствор, суспензию или эмульсию, доставляющий дозу для однократного применения за одно (или более) высвобождение;

“терапевтический индекс” (therapeutic index) – отношение дозы, вызывающей токсичность тест-системы, к дозе, необходимой для достижения желаемого терапевтического действия у этой тест-системы;

“устройство для доставки (распыления)” (delivery device) – совокупность компонентов системы упаковки (укупорки), обеспечивающих доставку действующего вещества в дыхательные пути (препарат для ингаляций) или в полость носа и (или) глотки (назальный препарат);

“целевая доставляемая доза” (target delivered dose) – количество действующего вещества, которое должно высвободиться из устройства для доставки (распыления) за одно или несколько высвобождений, эквивалентных дозе для однократного применения;

“целевое доставляемое количество” (target delivery amount) – количество действующего вещества, которое должно высвободиться из устройства для доставки (распыления) (вне пускового механизма или вне устройства) за одно высвобождение;

“экстрагируемые вещества” (extractables) – соединения, которые могут экстрагироваться из системы упаковки (укупорки) в стрессовых условиях.

 

III. Спецификация на активную фармацевтическую субстанцию

  1. Для лекарственных препаратов, содержащих активную фармацевтическую субстанцию, не представляющую собой раствор или жидкость, на любой стадии производства лекарственного препарата, а также при его хранении или применении в спецификацию на активную фармацевтическую субстанцию необходимо включить испытание на размер частиц и указать допустимые нормы. Необходимо использовать валидированную методику определения размера частиц (например, метод лазерной дифракции) с установленными критериями приемлемости в нескольких точках в диапазоне распределения частиц по размеру.
  2. Допустимые нормы должны обеспечивать постоянство распределения частиц по размеру в процентах от общего количества частиц в заданном диапазоне размеров. Необходимо определить медианный, верхний и (или) нижний пределы размеров частиц. Допустимые нормы необходимо устанавливать исходя из фактического диапазона изменений с учетом распределения частиц по размеру для серий, показавших приемлемые функциональные характеристики in vivo, а также для коммерческих серий лекарственного препарата. Необходимо также учитывать возможности процесса производства и данные о стабильности при условии надлежащей квалификации предлагаемых допустимых норм.
  3. Если заявителем используется активная фармацевтическая субстанция, получаемая от различных производителей этой субстанции, подтверждение эквивалентности должно включать в себя установление физических характеристик и проведение испытаний функциональных характеристик in vitro для каждого вида субстанции.

 

IV. Фармацевтическая разработка лекарственного препарата

  1. Исследования по фармацевтической разработке лекарственного препарата, позволяющие впоследствии обеспечить приемлемые функциональные характеристики этого лекарственного препарата, проводятся с целью:

а) определения оптимальной лекарственной формы;

б) определения оптимальных параметров производственного процесса;

в) выбора оптимальной системы упаковки (укупорки);

г) установления допустимых микробиологических параметров;

д) получения информации о фармакологических свойствах лекарственного препарата.

  1. Как правило, фармацевтическая разработка проводится на нескольких сериях и, следовательно, учитывается межсерийная вариабельность результатов. При наличии одной дозировки и одной системы упаковки (укупорки) достаточно провести испытание на 2 сериях. Для лекарственных препаратов, упакованных в системы упаковки (укупорки), которые также служат устройствами для доставки, испытания необходимо проводить на нескольких сериях системы упаковки (укупорки). При наличии нескольких дозировок и нескольких вариантов вместимости упаковки в целях снижения числа необходимых испытуемых образцов допускается использовать выбор крайних вариантов (брекетинг) и матричное планирование. Необходимо представить обоснование.
  2. Необходимо представить информацию, достаточную для обоснования предложенных спецификаций или для того, чтобы убедиться, что функциональные характеристики, которые обычно не подвергаются рутинным испытаниям (например, испытание по прокачке), достаточно изучены. Необязательно испытывать все серии, использованные в клинических исследованиях, однако в целях обоснования спецификации на лекарственный препарат необходимо в достаточной степени охарактеризовать ключевые серии, использованные в опорных клинических исследованиях.
  3. Если описанные испытания не проведены по определенным причинам или параметр установлен другими способами, необходимо представить обоснование.

1   2   3   4

No votes yet.
Please wait...

Просмотров: 13

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован.

*

code